病例2 高泌乳素血症乳腺癌

 一、临床病史及实验室检查

患者，女性，39岁，6年前无明显诱因出现双乳疼痛，超声检查双乳低回声结节，双乳增生，未行特殊治疗。

2017年1月发现右乳肿块，约“葡萄”大小，质软，无触痛，边界清。于当地行右侧乳腺肿块切除术。术后病理经多家医院会诊，考虑为：导管上皮不典型增生、导管高级别上皮内瘤变，不排除低级别导管原位癌。

2018年3月，查体发现手术瘢痕近乳头侧触及一质韧肿块，大小约3cm×3cm，右腋窝及锁骨上未查见明显异常。

血清学检查：泌乳素明显升高，＞4000ng/ml（参考值：3～27ng/ml），高泌乳素血症。期间间断服用过药物溴隐亭，效果不明显后自行停药。

临床症状：闭经、溢乳、无排卵、不孕。

二、影像学检查

乳腺超声：双侧乳腺增生，右乳多发囊实性结节，左乳多发低回声结节。

钼靶：双乳多发结节样密度增高影，考虑BI-RADS 3类，左乳钙化灶，双侧乳腺增生，部分增生融合。

三、手术及病理所见

1．肿块切除术（2017年1月）

（1）手术所见：右乳可见一灰白灰黄囊性区，面积约3cm×2cm，囊性区内可见积乳，周围组织灰黄略粗糙，质稍韧。

（2）病理所见

1）大体：乳腺组织体积3.5cm×2.5cm×1.5cm，切面灰黄灰红，可见乳白色液体流出，并见多个灰白质软结节，直径0.3～0.5cm，与周围组织分界清。

2）镜下：乳腺组织内可见大小不等的扩张导管，其内含有蛋白分泌物，符合囊性高分泌性增生（病例2图1A）。高倍镜下部分导管上皮增生，细胞排列单层或多层，部分细胞核大深染，具有不典型性（病例2图1B）。部分导管管腔内可见微乳头样结构（病例2图1C），细胞异型明显，部分胞质嗜酸，部分胞质空泡状，呈分泌状态，符合高泌乳性导管内癌改变（病例2图1D）。

3）免疫组化：ER阴性，PR阴性，HER-2阴性，EMA阳性，S-100阴性，CK5/6、CD10和P63导管周肌上皮阳性，Ki67指数15%～20%（病例2图2）。

2．改良根治术（2018年3月）

（1）手术所见：右乳上方可见5cm×4cm的增厚区，切开切面广泛乳管扩张并囊肿形成，囊内可见积乳和血性液体。

（2）病理所见

1）大体：乳腺组织体积6cm×5.5cm×3cm，切开切面见一囊实性肿物，囊性区内容血性液体，实性区灰白灰黄，质韧稍硬，肿物切面积3.3cm×1.8cm，界不清。

2）镜下：乳腺组织大部分区域呈多房囊性，可见大小不等的导管扩张，缺乏间质，部分管腔内可见类似甲状腺胶状分泌物（病例2图3A）。增生的导管上皮呈立方或扁平状，可见鞋钉样细胞，细胞呈高分泌状态（病例2图3B）。部分细胞胞质丰富，呈嗜酸性，部分细胞胞质空泡状，核偏位（病例2图3C）。少数细胞核浆比增大，染色质增粗，呈退变样改变。部分区域导管上皮增生明显，可见微乳头样结构（病例2图3D），异型性明显，呈高-中级别导管内癌（病例2图3E）。浸润癌区域的细胞胞质丰富，细胞核呈空泡状，核仁明显（病例2图3F）。

3）免疫组化：浸润性癌区域肿瘤细胞ER阴性，PR阴性，HER-2阴性，CK5/6、P63和Calponin导管周肌上皮阴性，E-cad阴性，P53约80%肿瘤细胞弱阳性，Ki67指数约50%（病例2图4）。

病例2图1  肿块切除（2017年1月）H&E图像

注：A：乳腺组织内可见大小不等的扩张导管，其内含有蛋白分泌物，图像符合囊性高分泌性增生；B：导管扩张、密集，上皮靴钉样增生，部分细胞异型，符合假泌乳性乳腺增生伴不典型增生；C：导管上皮增生，管腔内可见微乳头样结构；D：高倍镜下细胞异型较为明显，部分胞质泡沫样空泡状，呈分泌状态；C和D：均符合高泌乳性导管内癌改变

病例2图2  肿块切除免疫组化图像

注：A：肿瘤细胞EMA阳性；B：肿瘤细胞S-100阴性；C：CK5/6导管周肌上皮阳性；D：导管周P63肌上皮阳性

病例2图3  根治术后（2018年3月）H&E图像

注：A：乳腺组织部分区域呈多房囊性，可见大小不等的导管扩张，缺乏间质，部分管腔内可见类似甲状腺胶状分泌物，符合囊性高分泌性增生；B：导管密集，管腔扩大，上皮呈立方或扁平状，可见鞋钉样细胞，符合假泌乳性增生伴不典型增生；C：增生的导管上皮细胞充满管腔，肿瘤细胞胞质呈空泡状；D：部分区域导管上皮部分细胞胞质丰富，呈嗜酸性，部分细胞胞质空泡状，细胞具有异型性；E：大部分区域呈高-中级别导管内癌图像，细胞异型性明显，可见微乳头样结构；C-E：均呈为高泌乳性导管内癌改变；F：浸润癌区域，细胞胞质丰富，细胞核呈空泡状，核仁明显

2图4  根治术后免疫组化图像

注：A：免疫组化结果示浸润性癌区域肿瘤细胞CK阳性；B：肿瘤细胞ER阴性；C：肿瘤细胞PR阴性；D：肿瘤细胞HER-2阴性；E：肿瘤细胞CK5/6肌上皮阴性；F：肿瘤细胞P63肌上皮阴性

 

四、诊断及鉴别诊断

1．诊断  高泌乳素血症乳腺癌（hyperprolactinemia breast cancer）。

2．鉴别诊断

（1）分泌型癌：肿瘤一般边界清楚，病灶中心可有硬化，镜下由不同比例的实性、微囊和管状结构构成，瘤细胞含有丰富的粉染嗜酸性胞质，偶呈泡沫状，核卵圆，有小核仁，核分裂象少见。免疫组化EMA、S-100、α-乳白蛋白常阳性。分子遗传学研究表明该类肿瘤常存在ETV6-NTRK3基因融合。

（2）富于脂质癌：90%肿瘤细胞胞质内含有丰富的中性脂质，瘤细胞大而透明，胞质嗜酸性或空泡状，核圆，核仁明显，缺乏黏液，油红O染色显示细胞胞质内有脂滴存在。

（3）富于糖原透明细胞癌：细胞呈多角形，核圆形、深染，核仁明显，染色质团块状，具有丰富的透明胞质，呈实性生长，其内可见间隔的分枝状毛细血管。透明或颗粒胞质中含有PAS染色阳性的糖原。

五、小结

高泌乳素血症由脑垂体肿瘤、甲状腺功能减退、慢性肾衰竭、药物引发和应激反应等多种原因引起，以血清泌乳素升高及其相关临床表现为主的、下丘脑-垂体轴生殖内分泌紊乱综合征，可累及生殖、内分泌和神经系统。临床表现为泌乳、月经失调与闭经及不孕不育。该患者就诊时未发现垂体和其他脏器的病变，符合特发性高泌乳素血症。

检索数据库，文献中曾报道了一例垂体腺瘤继发的高泌乳素血症（405.5ng/ml）患者出现了特发性肉芽肿性乳腺炎，尚未见高泌乳素血症引起乳腺癌的病例报道。但已有研究表明，泌乳素受体（PRLR）在乳腺癌中高表达，且PRLR是影响三阴性乳腺癌患者预后的一个独立危险因素。泌乳素及其受体可能通过MAPK信号通路参与子宫内膜癌的发生发展过程。另有文献报道了一例子宫肌瘤（直径8cm）的患者出现了高泌乳素血症（150ng/ml），但当肌瘤切除后，其泌乳素水平恢复正常（3.43ng/ml）。因此，高泌乳素血症与肿瘤的关系尚不完全明确。高泌乳素血症是肿瘤发生的始动因素，还是伴随症状，目前仍存在争议。

该患者肿块切除术前血清泌乳素曾高达4000ng/ml，出现溢乳闭经症状，肿块切除后虽服用药物溴隐亭，其泌乳素仍未降至正常水平，于术后一年复发，行改良根治术。复查病理，第一次肿块切除呈现了高分泌性增生、假泌乳性增生、导管上皮不典型增生及导管内癌的级谱样改变；第二次根治的标本大部分区域和第一次相似，但局部区域呈现明显浸润，表明该病变经历了分泌性增生-不典型增生-原位癌-浸润癌的连续动态变化过程。笔者认为这可能与患者长期处于泌乳素高分泌状态的刺激有关，提示高泌乳素血症或将成为乳腺癌发生的高危因素。目前，该患者经过术后常规8个周期的化疗后，其泌乳素仍稍高于正常水平（38.24ng/ml），暂未行其他治疗，一般情况良好。

首次肿块切除多家病理诊断意见不一，之所以未诊断导管内癌，提示该肿瘤极为罕见，对该类型乳腺癌尚缺乏认知。会诊意见虽未诊断导管内癌，但均提示并非纯良性病变，而是存在恶变的风险。病理诊断需与特殊类型的乳腺癌如分泌型癌、富于脂质癌、富于糖原透明细胞癌以及高泌乳性乳腺增生等相鉴别，高泌乳素血症病史对疾病的诊断具有重要的提示意义。

 

（济南市第四人民医院  王  静）

（山东大学齐鲁医院  邢爱艳）