呼吸内科病例学习：抗合成酶相关间质性肺病 1例

抗合成酶相关间质性肺病 1例

 一、病历摘要

 （一）病史简介

 患者女性，60 岁，因“偶然发现肺部阴影 1 周余，胸闷气促 3 天”于 2020 年9 月 1 日入院。

患者 2020 年 8 月 22 日因“腰背部疼痛”于舟山市某医院完善胸 / 腰椎 CT，提示 T₁₁ 椎体陈旧性压缩性改变，附见双肺多发感染可能。进一步完善胸部 CT，可见双肺胸膜下多发斑片状磨玻璃影（病例 1 图 1），当时考虑感染性病变，无咳嗽、咳痰、发热等症状。2020 年 8 月 24 日至瑞金医院舟山分院呼吸科治疗，感染和自身免疫指标均无异常，予莫西沙星抗感染治疗后，患者出现心悸症状，随后停药。

病例1图1 2020年8月22日患者胸部CT

 2020 年 8 月 26 日出现发热，体温最高 39℃，伴寒战、咳嗽、咳痰，痰中带血。于 2020 年 8 月 28 日完善气管镜检查，留取肺泡灌洗液外送高通量二代测序（NGS），提示近平滑念珠菌感染，遂予美罗培南 1.0g 1 次 /8 小时＋伏立康唑 0.2g 1 次 /12 小时抗感染，但患者体温仍反复。

 2020 年 8 月 29 日患者出现明显胸闷气促，且指脉氧进行性下降。2020 年 8 月31 日患者于鼻导管吸氧 5L/min 下血氧饱和度低于 90%，予双相气管正压（BiPAP）辅助通气并加用甲强龙 40mg 1 次 /12 小时抗炎，遂至我院就诊。胸部 CT 平扫示双肺渗出，两侧少量胸腔积液，纵隔内及右肺门多发淋巴结肿大；心包少量积液（病例 1 图 2）。现为进一步诊治急诊拟“重症肺炎”收治入院。

病例1图2 2020年8月31日患者胸部CT

 追问病史，患者近 3 个月来有霉变纺织品接触史。

 自发病以来，患者神清，精神尚可，二便无殊，体重无明显变化。

 30 年前曾有“风湿热”病史。否认高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等慢性病病史；诉平时“白细胞低”，5 年前曾行骨髓穿刺，未示异常。4 ～ 5 年前曾因运动跌倒致 T11 椎体压缩性骨折。有青霉素类药物、头孢类药物、大环内酯类药物过敏史。

 患者一姐曾患“Goodpasture 综合征”，并因此去世，另有一姐有“变应性血管炎”病史，目前服用沙利度胺控制。否认疫水、疫区接触史，否认烟酒嗜好，否认冶游史。

 （二）体格检查

 体温 36.9℃，脉搏 107 次 / 分，呼吸 31 次 / 分，血压 130/69mmHg，血氧饱和度 97%（BiPAP 辅助通气，IPAP 14cm，EPAP 4cm，氧浓度 60%）。神清，双肺呼吸音略粗，可闻及双肺 Velcro 啰音。心律不齐，监护仪可见多发房性期前收缩，未及杂音。腹平软，无压痛、反跳痛。双手示指桡侧可见皮肤粗糙，四肢肌力可，双下肢无水肿。

 （三）辅助检查

 血常规：C 反应蛋白 35mg/L ↑，白细胞计数 15.63×10⁹ /L ↑，中性粒细胞 % 89.2% ↑，血红蛋白 107g/L ↓，血小板计数 231×10⁹ /L。

 血生化：白蛋白 26g/L ↓，乳酸脱氢酶 349U/L ↑，B 型钠尿肽原 2230.0pg/ml ↑，余丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、肌酐、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌红蛋白、超敏肌钙蛋白均正常。

DIC ：D- 二聚体 0.59mg/L ↑，纤维蛋白原 4.1g/L ↑，余正常。

 血 气 分 析：（ 吸 入 氧 浓 度 60%） 酸 碱 度 7.47， 氧 分 压 73mmHg ↓， 剩 余 碱4.3mmol/L ↑。

尿 / 便常规：正常。

 心电图：窦性心动过缓，低电压。

 二、诊治过程

 结合患者上述现病史、体征和实验室检查，首先考虑患者为自身免疫相关或真菌感染相关的重症肺炎，伴有Ⅰ型呼吸衰竭和低蛋白血症，遂给予病重，绝对卧床，BiPAP 辅助通气，美罗培南 1.0g 1 次 /8 小时＋卡泊芬净 50mg 1 次 / 日抗感染治疗，甲强龙 0.5g 1 次 / 日抗炎，辅以保肝、护胃、化痰、平喘等对症治疗。

 同时入院后进一步完善相关检查，免疫指标示免疫球蛋白、抗链球菌溶血素O、类风湿因子、ANCA、anti-GBM 均正常，CD3 272 个 /ul ↓，CD4 126 个 /ul ↓，CD8 136 个 /ul ↓；感染相关指标示 RSV IgM 阳性，痰培养霍氏肠杆菌阳性，余乳胶凝集试验、降钙素原、G 实验、CMV IgM 和 DNA、内毒素试验、呼吸道九联检、呼吸道病毒 15 联检（咽拭子）、T-SPOT 均正常。肿瘤标志物示：神经元特异性烯醇化酶 27ng/ml ↑，CYFRA211 11.02ng/ml ↑，CEA、CA125 均正常，痰脱落细胞阴性。自身抗体显示抗核抗体（IFA）阳性（+），主要核型胞质颗粒型，主要核型强度 1 ∶ 80；抗 SSA 抗体（印迹法）阳性（+）；抗 Ro-52 抗体（印迹法）阳性（++）；抗 Jo-1 抗体（印迹法）阳性（++）；抗着丝点蛋白 B 抗体（印迹法）弱阳性（±）；抗心磷脂 IgM 抗体（ELISA）28.2MPL ↑，外送肌炎抗体示 Jo-1 IgG+++ ；

 Ro-52 IgG+++。心脏超声示轻度二尖瓣关闭不全；轻度三尖瓣关闭不全，肺动脉高压可能。

 结合患者入院后辅助检查，其肌炎特异性抗体 Jo-1 和肌炎相关抗体 Ro-52 阳性，以发热、咳嗽、呼吸困难为主要表现，伴有特征性体征技工手（双手示指桡侧皮肤粗糙），胸部 CT 示双下肺、胸膜下毛玻璃样影及网格结节样改变、双下肺小叶间隔增厚等间质性肺炎表现，且广谱抗感染治疗疗效欠佳，符合抗合成酶综合征的临床表现和诊断标准，因此更正诊断为：①抗合成酶抗体综合征（ASS）；②重症肺炎（抗合成酶抗体综合征相关间质性肺炎）；③Ⅰ型呼吸衰竭；④低蛋白血症。遂调整治疗方案为：①甲强龙 500mg 1 次 / 日 ×3 日→ 80mg 1 次 /8 小时 ×3 日→ 40mg 1 次 /8 小时 ×3 日→ 40mg 1 次 /12 小时 ×3 日→ 40mg 1 次 / 日＋甲泼尼龙8mg 1 次 / 日口服 ×12 日→甲泼尼龙 40mg 1 次 / 日口服；②环磷酰胺 0.8g×2 次（2020年 9 月 3 日，2020 年 9 月 24 日）；③静脉注射人免疫球蛋白 20g 1 次 / 日 ×5 日；④抗感染：美罗培南＋卡泊芬净 ×15 日→伏立康唑＋左氧氟沙星 ×10 日→泊沙康唑；⑤其他支持治疗：奥美拉唑肠溶胶囊护胃，骨化三醇胶丸预防骨质疏松，曲美他嗪营养心肌。

 治疗后患者胸闷气促、咳嗽等症状明显好转，体温恢复正常。双肺 Velcro 啰音逐渐减弱，至 2020 年 9 月 12 日查房时已无明显啰音。同时患者于 2020 年 9 月 1 日和 2020 年 9 月 11 日分别行床旁 X 线胸片检查（病例 1 图 3）。相比 2020 年 9 月 1 日胸片，2020 年 9 月 11 日胸片显示双肺渗出影较前明显吸收。 

病例1图3 患者2020年9月1日和2020年9月11日X线胸片检查

 此外，患者分别于 2020 年 8 月 31 日和 2020 年 9 月 14 日行胸部 CT 平扫（病例 1 图 4），结果显示 2020 年 9 月 14 日两肺散在斑片、条索影，较 2020 年 8 月 31日磨玻璃影及斑片影明显吸收。 

病例1图4 2020年8月31日（上图）和2020年9月14日（下图）胸部CT比较

鉴于患者病情明显好转，遂于 2020 年 9 月 25 日出院并继续门诊随访。

三、病例讨论

1．对于类似该患者的双肺弥漫性病变，如何进行诊断和鉴别诊断？

该患者为老年女性，有风湿热病史和血管炎家族史，急性起病，以发热、胸闷、气促为主要临床表现，查体示双肺 Velcro 啰音，心律不齐，双手示指桡侧可见皮肤粗糙（技工手可疑），胸部 CT 平扫示两肺胸膜下为主斑片及磨玻璃影，且进展迅速，外院感染及自身免疫指标正常，肺泡灌洗液 NGS 提示近平滑念珠菌感染，但抗感染治疗疗效不佳。

对于这类患者，首先需要鉴别感染性疾病和非感染性疾病。感染性疾病需要考虑是否存在真菌、病毒、细菌感染，且在当前新型冠状病毒肺炎疫情流行的背景下还需鉴别新型冠状病毒肺炎。真菌性肺炎需鉴别肺念珠菌病，该疾病可源于误吸或经血行播散，临床表现为持续发热，随病情进展咳嗽咳痰增加，白色黏液痰，偶带血丝，胸部影像学可见支气管肺炎改变或片状融合，可有空洞形成，该患者存在真菌接触史，痰中带血，肺泡灌洗液 NGS 示平滑念珠菌阳性，但伏立康唑治疗后病情反复，故患者的主要矛盾并非肺部真菌感染。

细菌性肺炎则大多急性起病，胸部症状为咳嗽伴有咳痰、呼吸困难，全身症状可有发热、寒战，C 反应蛋白和降钙素原（PCT）可明显升高，胸部影像学可见新的或进展性的肺泡浸润和实变，该患者临床症状符合，但胸部 CT 以双肺弥漫磨玻璃影为主要表现，并非典型细菌性肺炎的表现，且积极地抗生素治疗无效，故暂不考虑。

新型冠状病毒肺炎则主要表现为发热、干咳、乏力，少数患者伴有上呼吸道症状、肌痛和腹泻，重症患者多在 1 周后出现呼吸困难和低氧血症，严重者出现急性呼吸窘迫综合征 / 多器官功能障碍综合征（ARDS/MODS），胸部影像学以磨玻璃影或实变为主要表现，可有网格和索条影，但相对较轻，蜂窝或牵张性支气管扩张等肺结构破坏征象不明显，该患者胸部影像学以磨玻璃影为主要表现，临床上急性起病，咳嗽、呼吸困难明显，符合新型冠状病毒肺炎的临床表现，但患者无明确流行病学病史，且核酸及抗体检测阴性，故不考虑此诊断。

在与感染性疾病相鉴别时，抗感染治疗后的短期疗效协助鉴别的关键因素之一。若高度怀疑感染性疾病而抗感染治疗无效时则需考虑宿主和治疗因素对疗效的影响。该患者存在风湿热、白细胞低等既往病史，入院后查 T 细胞功能示 CD3、CD4、CD8 阳性细胞数量下降，提示宿主免疫功能异常，但不能完全解释患者对抗感染治疗完全无效且病情迅速进展。

因此，鉴于患者影像学表现以胸膜下斑片影及磨玻璃影为主，且存在血管炎家族史，肺部病变进展迅速，查体存在技工手可能，故需高度怀疑非感染性疾病，如特发性间质性肺炎、过敏性肺炎、血管炎、结节病、结缔组织疾病相关间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）、弥漫性肺泡出血等，因此我们完善了自身免疫病和感染相关检查，并发现肌炎特征性抗体抗 Jo-1 抗体阳性，结合患者间质性肺炎和技工手表现，符合 Connors 于 2010 年以及 Solomon 于 2011 年提出的抗合成酶综合征（anti-synthetase syndrome，ASS）诊断标准 ^[1，2]，因此最终诊断为 ASS。

2．如何诊断抗合成酶抗体综合征（ASS）？

ASS 是一组以抗氨酰 tRNA 合成酶抗体阳性为特征的炎性肌病临床亚型，相较于其他炎性肌病，ASS 更易合并 ILD，且 70% 的 ASS 患者 ILD 先于肌炎出现 ^[3]，易漏诊 / 误诊。其常见临床表现包括肌炎、雷诺现象、技工手、间质性肺炎、关节炎、发热等。该患者以肺部间质性肺炎为首发表现，同时伴有技工手，但初次查体易被忽视，且免疫相关指标在起病初并未发现异常，故极易漏诊。类似该病例的 ASS 相关 ILD（ASS associated interstitial disease，ASS-ILD）年发生率约为 0.6/10 万，男女比例约为 1 ∶ 2，以中老年女性多见，临床表现以呼吸道症状、技工手、关节炎常见，患者从出现症状至确诊平均时长约 1 年，提示该病早期诊断仍是突出问题，而该病例由于病情发展迅速，且及时再次进行免疫相关指标检测，故能相对早期明确诊断并及时治疗 ^[4]。

抗合成酶抗体的靶点是氨酰 tRNA 合成酶，它是促进氨基酸与特定 tRNA 结合参与蛋白质合成的细胞蛋白质家族，其中临床以抗组氨酰 tRNA 合成酶（Jo-1）抗体（60% ～ 80%）最常见，其他还包括抗 PL-7 抗体（10% ～ 15%）、抗 PL-12 抗体（5% ～ 15%）、抗 EJ 抗体、抗 OJ 抗体（5%）、抗 KS 抗体、抗 Zo 抗体等。抗合成酶抗体不同，患者临床表现往往不同，疾病严重程度和预后也不同。此类患者同时可合并其他抗体阳性，尤其是抗 Ro52 阳性最常见。该患者为最常见的 Jo-1 抗体阳性，同时合并 Ro52 阳性，是较为典型的 ASS。

既往研究显示，ASS 尤其是伴有肺部受累的患者，其发病机制可能与吸入抗原如真菌、病毒、粉尘、烟雾等后激活免疫系统有关，在该病例中患者曾有霉变纺织品接触史，同时入院后检查提示近期曾有呼吸道合胞病毒感染，可能为该患者发病的诱发因素；同时，患者存在血管炎家族史，亦为患者发病的危险因素。目前 ASS 无明确公认的诊断标准，但 Connors 于 2010 年以及 Solomon 于 2011 年分别提出了 ASS 的分类标准，其基本内容均为抗合成酶抗体阳性基础上合并相关临床表现如肌炎、间质性肺病、关节炎、雷诺现象、技工手、发热等，该患者存在抗合成酶抗体阳性，同时伴有间质性肺病、发热、技工手等表现，故符合 ASS 的诊断标准。

3．ASS-ILD 的主要类型和治疗方法有哪些？

ASS 肺部累及以非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、机化性肺炎（organized pneumonia，OP）最为常见，可占所有 ASS 患者的 78% ～100%，部分患者可出现普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）和弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）表现。该患者起病时胸部影像学类似OP 表现，但在后续演变中则向 NSIP 乃至 DAD 发展，尽管 UIP 表现不太常见，但随着 ILD 持续时间的延长，此类患者也可能出现蜂窝肺样表现，因此早期诊断和治疗十分重要。

对于 ASS-ILD 的治疗包括几个方面：①需要有充分的支持治疗，包括呼吸支持、肺康复、预防肺部感染等；②抗感染治疗也是治疗中必不可少的一部分。在抗感染治疗中，糖皮质激素仍处于核心地位。初始治疗可采用泼尼松 1mg/（kg·d），1 个月后若症状、影像学检查和肺功能结果均表明患者病情已改善，可逐渐减量至40mg/d，再应用 2 个月后逐渐减量，采用 5 ～ 10mg/d 剂量维持。若病情稳定，1 年后可考虑停用。若患者存在急进性间质性肺炎而出现呼吸衰竭者，则初始时可采用甲泼尼龙 250 ～ 1000mg/d，连续使用 3 ～ 5 日进行冲击治疗。除了糖皮质激素，环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酸酯、甲氨蝶呤、他克莫司和环孢素等免疫抑制药物常与其联用以提高疗效，减少激素用量，对于难治性病例或严重病例，免疫球蛋白亦可考虑。此外，对于多种药物治疗无效的病例，利妥昔单抗、血浆置换、肺移植等亦为备选治疗方案 ^[4-6]。该病例 ILD 疾病进展迅速并出现明显呼吸衰竭，故采用甲泼尼龙冲击治疗联合免疫球蛋白和环磷酰胺治疗，最终疗效较好，进一步验证了诊断的正确性，也显示了早期诊断早期治疗的必要性。

4．ASS 患者的预后如何？如何进行随访和评估？

既往研究显示经过积极治疗，超过 80% 的患者病情能够得到改善，对于抗Jo-1 抗体阳性 ASS 患者，其 5 年生存率为 90%，10 年生存率为 70%，抗 Jo-1 抗体阴性 ASS 患者 5 年生存率 75%，10 年生存率 47%，以肌炎为主要表现者，约 17%的患者会出现疾病复发 ^[7]。该病例抗 Jo-1 抗体阳性，是预后相对良好的 ASS 类型，但由于部分患者仍可能出现复发，故仍需定期监测随访，评估疗效。一般而言，对于 ASS-ILD 患者，每 4 ～ 8 周需要进行 1 次评估，评估内容包括症状、影像学和肺功能等。该患者入院期间症状和影像学均明显改善，肺功能由于呼吸衰竭无法完成，但通过血氧饱和度的监测间接提示其肺功能明显改善，而在后续门诊随访中也可以通过肺功能检查相对客观地评估患者肺功能改善的情况。

四、病例点评

ASS 是以氨基酰 tRNA 合成酶为靶抗原的抗合成酶抗体阳性为特征的一种多发性肌炎 / 皮肌炎（PM/DM）的特定临床表型，其诊断标准包括：血清抗合成酶抗体阳性，并至少具有一项如下临床表现：雷诺现象、关节炎、ILD、发热（未找到其他导致发热的病因）、技工手（手皮肤增厚、皲裂，尤其是手指尖的皮肤）。ASS 患者有较高的 ILD 发生率，且 ILD 是导致这些患者发病和死亡的主要原因。相较于其他炎性肌病，ASS 更容易合并 ILD，很多患者以 ILD 为首发表现，容易被漏诊误诊。

有研究显示 ASS-ILD 从患者出现症状到确诊平均时长约 1 年，提示该病早期诊断仍是突出问题。

以本例患者为例，刚开始 ASS 容易被误诊为肺部感染，尤其是非典型致病菌或者病毒感染。经过肺泡灌洗液检查发现念珠菌感染但抗真菌治疗效果不佳时，考虑到可能存在间质性肺炎可能。本例患者进展迅速，但我们团队明确诊断较早，早期使用了激素和免疫抑制药物，预后较好。如果诊断较晚，可能会使用有创呼吸机或者体外膜肺氧合（ECMO）进行呼吸支持治疗。

ASS 在诊断方面还是有迹可循的，比如影像学方面，ASS-ILD 患者 HRCT 表现在以外周为主，支气管血管束周分布为主或者随机分布，肺间质疾病的影像学类型以 NSIP 为主，其次是 NSIP-OP。NSIP-OP 是一种混合型 ILD 变类型，即在 NSIP背景上出现典型的 OP，NSIP-OP 的影像表现在其他 ILD 中相对少见。抗感染效果不佳时应考虑本疾病的存在，检查皮肌炎相关抗体并全面检查排除少见病原菌例如肺孢子菌感染及病毒感染可能。

治疗方面有待进一步研究，糖皮质激素一般情况下使用 1 ～ 2mg/kg，重症患者是否可使用大剂量激素尚无明确的依据。治疗同时可考虑加用环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酸酯、甲氨蝶呤、他克莫司或者环孢素等免疫抑制药物，与激素联用以提高疗效，减少激素用量，对于难治性病例或严重病例，可使用免疫球蛋白。

（病例提供者：杜 威）

（点评专家：冯 耘）

参考文献

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[3]Tillie-Leblond I，Wislez M，Valeyre D，et al.Interstitial lung disease and antiJo-1 antibodies ：difference between acute and gradual onset[J].Thorax，2008，63（1）：53-59.

[4]Opinc AH，Makowska JS.Antisynthetase syndrome-much more than just a myopathy[J].Semin Arthritis Rheum，2021，51（1）：72-83.

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